كان السلطان العثماني سليمان القانوني عازمًا على فتح جزيرة مالطة التي كانت أكبر مَعقِل للنصارى الأوروبيين في وسط البحر المتوسط، والتي سبق أن استقَرَّ فيها فرسان القديس يوحنا، فأرسل السلطانُ العثماني أسطولًا آخر بقيادة بيالي باشا نفسه، كما طلب من درغوث رايس حاكمِ طرابلس وجربة، وحسن خير الدين أن يتوجَّها على رأس أسطوليهما الإسلاميين للمشاركة في عملية مالطة وإخضاعها؛ استعدادًا لمنازلة بقية المعاقل الإسلامية بعد ذلك، فسار حسن بن خير الدين على رأس عمارة تشمل 25 سفينة وثلاثة آلاف رجل، ووصل الأسطول الإسلامي أمام مالطة يوم 18 مايو، وفرض الحصار عليها، واستمر الحصار ضيقًا شديدًا إلى أن جهَّزت المسيحية رجالها وأساطيلها ووصل المدد تحت قيادة نائب ملك صقلية برفقة أسطول تعداده 28 سفينة حربية، تحمل عددًا كبيرًا من المقاتلين، ونشبت المعركة بين الطرفين، وتمكَّن الأسطول الإسلامي من الانسحاب في 18 ربيع الأول من هذه السنة.